מלטונין, שינה תקינה ואיזון השעון הביולוגי

מלטונין הוא אחד הכימיקלים המפעילים את השעון הביולוגי שלנו, מיוצר במוח על ידי בלוטת האצטרובל. כאשר השמש שוקעת עולה רמת הורמון המלטונין, הנקרא, הורמון השינה, כי הוא שאחראי על שינה תקינה. ללא מלטונין אין שינה. מולו ישנו סרוטונין, שהוא מעביר בין-עצבי, מרגיע ומשביע, הוא קשור לפעילותו התקינה של המוח. רמתו יורדת בזמן השינה. בשעות הבוקר נעשה תהליך הפוך, הסרוטונין גדל ואילו המלטונין קטן. תהליך זה מסביר לנו את תהליך היקיצה. חשיבות רבה לשינה וליקיצה בזמן לפי חוקי השעון הביולוגי, לכל תהליכי החיים.

השעון הביולוגי

המלטונין מאותת לנו לשינה בשעות החשיכה. מומלץ להתייחס לאותותיו. חשוב ללכת לישון מוקדם, בכדי שהשעון הביולוגי יפעל כתיקונו. (אני מציע כשעה סבירה: 22.30) שינה טובה היא חיונית ומהווה בסיס לבריאות תקינה. לגבי רובינו יהיה נכון להגיד: להחזיר את השעון הביולוגי לעבודתו הרגילה. כי אנו מזלזלים בשעון הביולוגי, משבשים אותו על ידי צריכת קפה ומעוררים אחרים, ובנוסף לכך שימוש באור הניאון, אינטרנט וצפייה במסכים (טלוויזיה) בשעות הלילה, ושינה לתוך שעות בוקר מאוחרות.

המלטונין כתוסף

ככול שמתבגרים הפרשת המלטונין פוחתת. לכן חושבים כי לתיסופו ישנן תכונות של אנטי אייג’ינג. התוסף לשימוש הוא ממקור סינתטי. משתמשים במלטונין בעיקר לטפול בנדודי שינה, וגם במחלות סרטן. למלטונין ישנם השפעות נוגדות שגשוג על תאי סרטן, הן בניסויי מבחנה והן בניסויים בבעלי חיים. ניסויים קליניים אשר בדקו תיסוף מלטונין כטיפול תרופתי יחיד, וגם בשילוב עם תרופות אחרות בחולים עם גידולים מוצקים, מראים על שיפורים באיכות החיים והשרידות, ואף תועדו מספר מקרים של היעלמות המחלה. (סוזי כהן, “האמת על התרופות”, עמ’ 151- 149).

דיכאון חורף – אופייני באזורים הצפוניים של כדור הארץ. הגורם העיקרי: בגלל הלילות הארוכים, נוצר עודף מלטונין ללא היפוך לסרוטונין. עקב כך, עקב כך יש הלוקים בדיכאון, וישנן נשים מאבדות את המחזור החודשי. הטיפול הטבעי:  שינה ויקיצה לפי השעון הביולוגי: 2230 – 0600. תוספים: 5HTP, B6, פולטה, המלצה על טיול רגלי מוקדם בשעות הבוקר.

למה משמש תיסוף המלטונין:

נוגד חימצון – ממריץ אנזים המגן עלינו מפני שנים מהרדיקלים החופשיים המסוכנים: הידרוקסיל ופרוקסיל. מלטונין מגן מפני תופעות לוואי של כימותרפיה. בנוסף המלטונין כנוגד חימצון: מגן מפני קטרקט, מחלות לב, הפרעות עצביות. תהליכי זקנה (אנטי-אייג’ינג).

מערכת החיסון – מאיץ יצור חומרים מונעי זיהומים, וייצור חומרים נוגדי סרטן. (סוזי כהן ⁽³⁾, ע’ 151- 149. 2014, הוצאת פוקוס).

סרטן – למניעה ולטיפול בסרטן על רקע הורמונאלי – הורדת רמת אסטרוגן: סרטן שד, סרטן הערמונית, מלטונין מגן על הדנ”א מפני פראוקסיניטריטים, (מסרטנים המצויים בבשרים מעובדים). מחקרים במבחנה הראו שמלטונין הוא בעל השפעות נוגדות שגשוג תאים סרטניים. מינון 12- 20 מ”ג, לקבל ב 10 בערב.  Breast Cancer Protection’ Suzy Cohen

שומנים בדם – רמה נמוכה של מלטונין, קשורה בעליה של שומני דם: כולסטרול וטריגליצרידים.

הפרעות שינה – מלטונין נחשב כשולט על השעון הביולוגי וכמסדיר שינה. מחקרים קליניים מראים שמינונים של 0.3 עד 5 מ”ג כ- 30 דקות עד 4 שעות לפני השינה עשויים לעזור להירדמות ולשפר את איכות השינה. המלטונין גורם לשחרור גאבא (GABA) המשפרת שינה. תסמיני גמילה מתרופות, קשורים להפרעות שינה. להפרעות שינה הקשורות לסיבות רפואיות, נוירולוגיות, או הנגרמות מהתמכרות לתרופות וסמים, המלטונין בעל יעילות נמוכה. נדרשים אמצעים נוספים.

דיכאון – חוסר במלטונין יוצר חסר בסרוטונין, ובהמשך לדיכאון. חשובה שינה : 10.30 – 06.00. תרופות נגד דיכאון עוזרות לסרוטונין, אבל פוגעות במלטונין, מכאן הפרעות שינה וחוסר איזון.

מיגרנות – מלטונין לטיפול להפחתת ולמניעת מיגרנות, מינון של 10 מ”ג. בשילוב עם מגנזיום גליסינאט, B קומפלקס פעיל ועוד.

הורמון הגדילה GH – מלטונין מגביר ייצור הורמון הגדילה הטבעי. שגם הוא נלחם ברדיקלים חופשיים. ירידה ב – GH גורמת: לאיבוד שריר, ירידה בחיוניות, בכוח, באנרגיה, בתשוקה, איבוד שיער, הזדקנות. לכן חשוב מאוד למנוע ירידה במלטונין, בגלל תרופות, אלכוהול, חוסר שינה, סטרס.

אלצהיימר – אצל חולים אלה נמצאו רמות נמוכות של מלטונין. מלטונין עשויי לעזור למניעה וטיפול. בשילוב גורמי תזונה נוספים.

HIV ואיידס – יש מדענים שאומרים כי המלטונין מעלה את היכולת החיסונית הכללית. על פי חוקרים אירופים, ניתן גם לתת 200 מ”ג ליום. (אטקינס ע’ 262).

יעפת – ג’ט-לג – להתחיל לקבל מלטונין כמה ימים לפני הטיסה, ב 10 בערב של שעון היעד!

גורמי עזר לייצור מלטונין

5HTP, ויטמין B6, ויטמין B12, ניאצינאמיד, אצטיל קרנטין. שעות שינה מסודרות: 22:30 – 06:00.

מפריעים לייצור מלטונין

אלכוהול, חוסר שעות חשיכה, קרינה אלקטרומגנטית, טלוויזיה, מסכים. שימוש בתרופות: נוגדות דיכאון, תרופות פסיכיאטריות, ללב ולחץ דם, סותרות חומצה, משככי כאבים.

התויות נגד

תגובות שליליות הן נדירות, כוללות: נמנום, כאבי ראש, מיעוט חום הגוף, גירודים, עוויתות בבטן,

לא לקבל מלטונין עם התרופה ניפדיפין (Procardia XL), עלול להעלות את לחץ הדם וקצב הלב.

מהו הקשר בין המלטונין למחזור החודשי?

כאשר הלילות מתחילים להתארך המלטונין מאותת לנו, על החורף הקרב ובא. בבדיקות שנעשו, נמצא כי רמת האסטרוגן ירדה כאשר רמת המלטונין עלתה. ולהפך כאשר רמת המלטונין יורדת רמת האסטרוגן עולה. דבר המסביר את העובדה, כי באזורים צפוניים, כמו בנורבגיה שבה יש לילות חורף ארוכים, מאבדות נשים רבות את המחזור בתקופת החורף. לעומת זאת כאשר לילות החורף מתחילים להתקצר, המלטונין הולך ופוחת. זה מאותת לשעון הביולוגי כי האביב מתקרב. משמעות האיתות היא: התחדשות. (שימי לב על הקשר בין חודש והתחדשות). המסקנה היא, כי לשמירה על תקינות השעון הביולוגי, יש חשיבות למחזור תקין ופוריות. מכאן גם החשיבות לשינה בזמן ויקיצה מוקדמת. טוב לצאת לאור השמש מוקדם בבוקר ללא משקפי שמש, למשך ½ שעה. אור השמש הנקלט בעיננו מפעיל את מנגנון ההיפוך: הסרוטונין גדל והמלטונין קטן. אנו צריכים לחזור על פעולה זו כל בוקר.

למלטונין גם השפעה על ההורמונים של בלוטת התריס שגם הם משפיעים על הורמוני המין. עודף מלטונין גורם להפסקת המחזור. תת פעילות של בלוטת התריס גורמת לשינויים נפשיים, דיכאון דכדוך, נטייה לבכי. תופעות המתאימות לתקופת החורף. לפיכך יש לתמוך בבלוטת התריס כחלק מטיפולי פוריות. השלמות תזונה עם: אצות ים, טירוזין, סלניום, מולטי-ויטמין, חומצות שומן ועוד.

מהו הקשר בין הסרוטונין והמחזור החודשי?

ירידה של הסרוטונין משפיעה על מצב הרוח, עד כדי דיכאון. בתקופה שלפני הווסת עלולים להיות שינויים קיצוניים במצב הרוח, התקפי רעב למזונות מתוקים ועמילניים, שבכל אלה הסיבה היא הסרוטונין הנמוך. חומרים התומכים בייצור הסרוטונין הם: מלטונין, ויטמין בי 6, פולטה (חומצה פולית) והחומצה האמינית טריפטופן 5HTP. בכדי להגביר את הספקתה של החומצה האמינית טריפטופאן, יש לעשות הפרדת מזונות. כך למשל, לא רצוי לאכול פחמימות עם חלבונים. את הפחמימות נצרף לירקות. לדוגמה: לחם נצרף לסלט ירקות ולא לגבינה. מומלץ לקבל 5HTP לקבל ב 22:30 יחד עם מלטונין על קיבה ריקה (שעתיים אחרי הארוחה), תמיד בשעה קבועה.

כמה לקחת?

הכמויות הסטנדרטיות למבוגרים הן של 3 ושל 10 מ”ג או לפי המלצת המטפל או הרופא (ורצוי שיהיה כזה שמבין בתוספי תזונה).

מינונים למצבים ספציפיים צויינו למעלה. לילדים ולמתקשים לבלוע כדאי במציצה או בטיפות. (במינון לפי משקל גוף). בד”כ מומלץ להתחיל במינונים נמוכים (כגון 1 מ”ג) ולהעלות.

מינוני מלטונין שונים מתאימים למצבים שונים ⁽³⁴⁾:

• קושי להירדם : מינון יומי של 0.4 עד 5 מ”ג למשך עד 9 חודשים.
• מחזור שינה-ערות משובש : 2-12 מיליגרם לפני זמן השינה הרצוי, למשך עד כ- 4 שבועות.
• קושי ארוך טווח להירדם : ברוב המחקרים השתמשו במינון של 2-3 מ”ג מלטונין לפני זמן השינה הרצוי, למשך עד 29 שבועות – נעשה שימוש גם במינונים גבוהים יותר של עד  12 מ”ג לזמנים קצרים יותר (עד 4 שבועות).
• לאיזון רמות לחץ דם : 2-3 מיליגרם של מלטונין בשחרור מושהה למשך עד 4 שבועות.
• ג’טלג : 0.5 עד 8 מיליגרם בשעת השינה הוא המינון הרגיל ביום ההגעה ליעד, למשך 2-5 ימים.

אזהרות ותופעות לואי

מלטונין מדורג כאחד מהתוספים הבטוחים ביותר בשוק, במידה והשימוש בו נכון. העצה הטובה ביותר היא להתחיל נמוך ולפעול לאט. במילים אחרות, אל תפנו מיד למינון הגבוה ביותר שבאפשרותכם למצוא. בסופו של דבר, כדור המיליגרם הבודד הנמוך עשוי להיות בדיוק מה שהגוף התשוש שלכם זקוק לו.

יתכן כי הסיבה העיקרית שהמלטונין הפך לכה פופולרי היא משום שהוא “טבעי” . למלטונין יש מוניטין – שלא לגמרי הרוויח – המשדר ביטחון, אשר ברובו מוצדק. עם זאת, ישנם מספר עדויות ואזהרות שיש להיות מודע אליהם טרם הוספת מלטונין להזמנה הבאה שלך.

כשאיום מוחשי של מנת יתר הוא לא ריאליסטי, אתה יכול ליטול יותר מדי מלטונין… ולעיתים תכופות מדי. בשנת 2001, חוקרים באוניברסיטת MIT  הגיעו למסקנה כי מנה מספקת של מלטונין עומדת בין 1 ל- 3 מ”ג. אם אתה מתייעץ עם רופא, סביר שתקבל המלצה דומה, כאשר מיליגרם בודד הוא מינון די סטנדרטי שסביר להתחיל איתו עד שאתה מבין כיצד הגוף שלך יגיב.

למרות זאת תוספי מלטונין זמינים במינון גבוה בהרבה מפתים את אלו החיים לפי המוטו כי “יותר זה יותר טוב”, ונוטלים יותר משהגוף שלהם צריך. “עם תוספי מלטונין, ניסיון לימד אותנו – ומדע גיבה את המידע – שדווקא גישת ה”פחות שווה יותר” היא לא רק הנכונה, אלא גם היעילה יותר” ⁽³³⁾.

ד”ר ריצ’ארד וורטמן, מדען ב- MIT אשר המעבדה שלו פיתחה לראשונה את תוספי המלטונין, תמיד התריע נגד “נטילת מנת יתר” של מלטונין. “במספר הורמונים, אם אתה נוטל יותר מדי, אתה באמת עשוי לשים את הגוף שלך בסכנה”, אומר ד”ר ווטרמן, “עם מלטונין, אתה לא בסכנה, אבל אתה גם לא “מרגיש בנוח”; זה לא יהרוג אותך, אבל זה יהפוך את החיים שלך לדיי אומללים”.

תופעות לוואי של יותר מדי מלטונין:

• תשישות ביום למחרת – למרות מה שאתה עלול לשמוע, נטילת יותר מדי מלטונין עשויה להוביל לתחושה של עייפות בבוקר למחרת.
• מלטונין לילדים – משום שמדובר בהורמון, תופעות לוואי עשויות להיות בעייתיות יותר אצל ילדים מאשר מבוגרים, עם פוטנציאל להשפיע על תהליך ההתבגרות ולשבש את המחזור ואת ההתפתחות הטבעית במהלך גיל ההתבגרות.
• היפותרמיה – עם השחרור הטבעי של המלטונין, מגיעה ירידה טבעית בטמפרטורת הגוף, כך שהגזמה במינון עשויה להחמיר את ההשפעה הטבעית הזו.
• היריון והנקה – לנשים בהיריון או מניקות לא מומלץ ליטול תוספי מלטונין משום שאין מספיק מידע אודות תופעות לוואי פוטנציאליות. למרות זאת, ידוע כי מלטונין עשוי להשפיע על תהליך הביוץ ולהפוך את הכניסה להיריון לקשה יותר.
• מחלות לב – על הסובלים מסוכרת או יתר לחץ דם להיוועץ ברופא טרם נטילת תוספי מלטונין, שכן הוא עשוי להגדיל את רמת הסוכר בדם בסוכרת ולגרום לעליה בלחץ דם אצל אנשים הנוטלים תרופות מסוימות לטיפול בלחץ דם.
• דיכאון – מלטונין עלול להחמיר סימפטומים של דיכאון או להעלות תחושות של דיכאון לטווח קצר.
• שימוש לטווח ארוך – נמצא כי השימוש במלטונין בטוח למשך לפחות שנתיים (WebMD). אולם, במשך הזמן, המוח והגוף עלולים להפוך חסינים. במקרה זה, הכדור שאתה נוטל לסייע לך לישון בעצם יתחיל “לעבוד נגדך”.

האם מלטונין בטוח לילדים?

זוהי עובדה מוכחת כי ילדים שישנים היטב מצליחים יותר בלימודים, ופחות סביר כי יסבלו מהשמנת יתר, יפצעו בעת משחקי ספורט או יחלו. למכן האמת, ישנם אנשים המאמינים שחלק גדול מהילדים הסובלים מקשיי ריכוז, פשוט סובלים מהרגלי שינה ירודים ואינם נחים מספיק כדי להתרכז בכיתה כפי שהם צריכים.

אז אם שינה כה מהותית, האם בטוח להביא לילדים שלכם מלטונין כדי לסייע להם לקבל את המנוחה לה הם זקוקים? לדאבוננו, אין די מחקר על שימוש של ילדים במלטונין כדי להבטיח זאת בוודאות. הוא הורמון, כך שיש ליטול אותו בזהירות, אך הרבה הורים מוצאים כי מינון נמוך מאוד של מלטונין נוזלי על בסיס מוגבל עשוי לסייע מאוד לבן או הבת שלהם להירדם ⁽³⁴⁾.

הורים עשויים להשתמש במלטונין נוזלי כדי לסייע לילד שלהם להירדם בעת חופשה, לאחר יום או יומיים ארוכים של טיול או, כשנראה כי תנומות פשוט לא מתאימות ללוח הזמנים העמוס. במקרה כזה, נטילת המלטונין משתווה לזו של עובד המשמרת, ששם השימוש הוא כדי לסגל את מחזור השינה-ערות שלו לאחר הסטייה הקלה מהקצב. בשני המקרים, השימוש הוא לטווח קצר מאוד, על בסיס מוגבל.

הדבר הטוב ביותר לעשות עם ילדים הוא לעשות מה שמלמדים אתכם כהורים טריים: לבסס שגרת שנת לילה בריאה, לעמעם את האורות בבית בערך חצי שעה טרם השכבת הילדון לשינה, העלימו את כל ה”מסכים” וכיו”ב

איפה להשיג?

מלטונין איכותי כדאי להשיג בחו”ל. לא כל השילובים נולדו זהים, לא מבחינת העוצמה, לא מבחינת המרכיבים הפעילים, ולא מבחינת חומרי המילוי. השתדלנו לבחור מוצרים איכותיים, וכן טיפות שעדיפות לילדים ולנמנעים מחומרי מילוי.

• Sleep Essentials – פורמולה עדינה לתמיכה בחיזוק השינה המכילה 3 מ”ג מלטונין בשילוב GABA, טאורין, וצמחי מרפא (ולריאן, בבונג, כשות וקערורית אירופאית).
• מלטונין 3 מ”ג בכמוסות – 120 כמוסות.
• מלטונין חזק של 10 מ”ג – 60 כמוסות צמחיות.
• 5HTP חזק – 60 כמוסות .
• מלטונין 1 מ”ג טבעוני כשר למציצה בטעם פטל, 120 טבליות למציצה. מתאים בתור התחלה או כשנדרש מינון עדין ונמוך לאורך זמן.
• מלטונין בטיפות – טבעוני וכשר. מומלץ במיוחד לילדים, שאינם בולעים כדורים. 3 מ”ג לטפטפת. מאפשר שליטה מדוייקת על המינון.

צמחי מרפא לנדודי שינה

רבים מהסובלים מנדודי שינה מעדיפים לא ליטול תרופות שינה אותוספים, אלא לנסות צמחי מרפא שיעזרו להירדם, ושנטילתם אמורה להיות ללא תופעות לוואי כשל תרופות קונבנציונאליות.

צמחי המרפא המשמשים להשראת שינה:

שורש וולריאן –  Valerian, אחד מצמחי המרפא הפופולאריים ביותר לשינה. נמצא כי נטילתו אכן יעילה, וזאת מכמה היבטים: א. מסיע להירדמות מהירה יותר, ומגביר את שלב השינה העמוקה ואת שלב החלימה. ב. נטילתו לפני השינה מסייעת לתחושה (סובייקטיבית) של שינה טובה ואיכותית יותר. ג. שימוש בו אינו גורם לתחושת ישנוניות ביום שלמחרת. מחקר מעניין בנושא אף גילה כי נטילה של 600 מ”ג ולריאן 30 דקות לפני השינה במשך 28 יום משיג יעילות זהה לזו של התרופה Oxazepam (ואבן), הנלקחת תכופות במצבים אלו. בספרות ידוע על שימוש בוולריאן ביחד עם צמחי מרפא אחרים, לצרכי הטיפול בנדודי שינה: בבונג – chamomile, כישות – Hops,  פסיפלורה – Passion flower  וגם נפית החתולים – Catnip. מינון: ניתן ליטול תוסף המכיל שורש ולריאן בכמוסות של 300-600 מ”ג, או ולריאן בתמצית  1:5 כ-30 דקות לפני השינה. אין לצרוך לאורך זמן.

מליסה רפואית –  Lemon balm –   הוא צמח נוסף המשמש לטיפול בנדודי שינה. צמח זה הנו אמצעי אפקטיבי למדי להרגעה במצבי דחק (Stress), ובגרמניה הוא אף מוכר באופן רשמי. אבל אין ספק שעיקר האפקטיביות של המליסה הרפואית לטיפול בנדודי שינה מושגת כשמשלבים אותה ביחד עם ולריאן. בשנת 1992 הראו החוקרים דרסינג, רימן ולאו, שתערובת צמחי מרפא זו משיגה יעילות דומה לזו המושגת משימוש בתרופה טריאזולאם (Dressin H, Riemann D, Low H, et al, 1992). מחקר נוסף מגיע אף הוא למסקנה ששימוש בתערובת ולריאן/מליסה רפואית, שניטלו במשך שבועיים, אכן יעיל (1996, Dressing H, Kihler S, Miller WE).

סקוטילריה – American scullcap. ניתן להשתמש בנפרד, כשיש נדודי שינה קלים, כאבי ראש או מתח.

לבנדר –  תמצית שמן ארומאטי של לבנדר מרגיעה, ועל כן יעילות לטיפול בנדודי שינה. נמצא כי הרחת שמן כזה היתה אפקטיבית באותה מידה כמו שימוש בתרופות שינה מקובלות ( 1995 Hardy M, Kirk-Smith MD, Stretch DD) .

אזהרה: בניגוד להרחת שמנים, חשוב לציין שבליעת שמן ארומאטי יכולה להיות מסוכנת, והיא מחייבת ייעוץ מקצועי. חייבת לעבור דילול.

מקורות

1. אתר CanWin
2. Breast Cancer Protection – Suzy Cohen
3. האמת על התרופות , סוזי כהן 2011
4. עיתןן תזונה פלוס, מאת ד”ר מרדכי הוכברג
5. אטקינס ע’ 262.
6. Sack RL, Lewy AJ, Hughes RJ. Use of melatonin for sleep and circadian rhythm disorders. Ann Med 1998;30:115-21.
7. Avery D, Lenz M, Landis C. Guidelines for prescribing melatonin. Ann Med 1998:30:122-30.
8. Brzezinski A. Melatonin in humans. N Engl J Med 1997;336:186-95.
9. Xi SC, et al. Inhibition of androgen-sensitive LNCaP prostate cancer growth in vivo by melatonin: association of antiproliferative action of the pineal hormone with mt1 receptor protein expression. Prostate 2001;46:52-61.
10. Cos S, Garcia-Bolado A, Sanchez-Barcelo EJ. Direct antiproliferative effects of melatonin on two metastatic cell sublines of mouse melanoma (B18BL6 and PG19). Melanoma Res 2001;11:197-201.
11. Blask E, Wilson ST, Zalatan F. Physiological melatonin inhibition of human breast cancer cell growth in vitro: evidence for a glutathione-mediated pathway. Cancer Res 1997;57:1909-14.
12. Karbownik M, Reiter RJ. Antioxidative effects of melatonin in protection against cellular damage caused by ionizing radiation. Proc Soc Exp Biol Med 2000;225:9-22.
13. Reppert SM, Weaver DR. Melatonin Madness. Cell 1995;83:1059-62.
14. Lusordi P, Piazza E, Fogari R. Cardiovascular effects of melatonin in hypertensive patients well controlled by nifedipine: a 24-hour study. Br J Clin Pharmacol 2000;49:423.
15. Hartter S, et al. Increased bioavailability of oral melatonin after fluvoxamine coadministration. Clin Pharmacol Ther 2000;67:1-6.
16. Von Bahr C, et al. Fluvoxamine but not citalopram increases serum melatonin in healthy subjects – an indication that cytochrome P450 CYP1A2 and CYP2C19 hydroxylate melatonin. Eur J Clin Pharmacol 2000;56:123-7.
17. DeMuro RL, et al. The absolute bioavailability of oral melatonin. J Clin Pharmacol 2000;40:781-4.
18. Zhdanova IV, Wurtman RJ, Regan MM, et al. Melatonin treatment for age-related insomnia. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:4727-30.
19. Leone M, et al. Melatonin versus placebo in the prophylaxis of cluster headache: a double-blind pilot study with parallel groups. Cephalalgia 1996;16:494-6.
20. Shamir E, et al. Melatonin treatment for tardive dyskinesia: A double-blind, placebo-controlled, crossover study. Arch Gen Psychiatry 2001;58:1049-52.
21. Garfinkel D, et al. Facilitation of benzodiazepine discontinuation by melatonin: a new clinical approach. Arch Intern Med 1999;159:2456-60.
22. Wolfler A, et al. Questionable benefit of melatonin for antioxidant pharmacologic therapy. J Clin Oncol 2002;20:4127-9.
23. Ghielmini M, et al. Double-blind randomized study on the myeloprotective effect of melatonin in combination with carboplatin and etoposide in advanced lung cancer. Br J Cancer 1999;80:1058-61.
24. Lissoni P, et al. A phase II study of tamoxifen plus melatonin in metastatic solid tumour patients. Br J Cancer 1996:74:1466-8.
25. Lissoni P, et al. A randomized study with the pineal hormone melatonin versus supportive care alone in patients with brain metastases due to solid neoplasms. Cancer 1994;73:699-701.
26. Lissoni P, Chilelli M, Villa S, Cerizza L, Tancini G. Five years survival in metastatic non-small cell lung cancer patients treated with chemotherapy alone or chemotherapy and melatonin: a randomized trial. J Pineal Res. 2003 Aug;35(1):12-5.
27. Peres MF, et al. Melatonin, 3 mg, is effective for migraine prevention. Neurology. 2004 Aug 24;63(4):757.
28. Buscemi N, et al. Efficacy and safety of exogenous melatonin for secondary sleep disorders and sleep disorders accompanying sleep restriction: meta analysis. BMJ 2006; 332: 385-88.
29. Gögenur I, Kücükakin B, Bisgaard T, et al. The effect of melatonin on sleep quality after laparoscopic cholecystectomy: a randomized, placebo-controlled trial. Anesth Analg. 2009 Apr;108(4):1152-6.
30. Garzón C, Guerrero JM, Aramburu O, et al. Effect of melatonin administration on sleep, behavioral disorders and hypnotic drug discontinuation in the elderly: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Aging Clin Exp Res. 2009 Feb;21(1):38-42.
31. Gehrman PR, Connor DJ, Martin JL, et al. Melatonin fails to improve sleep or agitation in double-blind randomized placebo-controlled trial of institutionalized patients with Alzheimer disease. Am J Geriatr Psychiatry. 2009 Feb;17(2):166-9
32. מלטונין – התרופה הכי חשובה שמסתירים מכם. https://www.migrena101.com/2012/09/286
33. Melatonin – Side Efffects and Safety Tips.
34. How Much Melatonin Should You Really Be Taking